Claritromicina

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Claritromicina
Nome IUPAC
(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-idrossi-6-metilossan-2-il]ossi-14-etil-12,13-diidrossi-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-idrossi-4-metossi-4,6-dimetilossan-2-il]ossi-7-metossi-3,5,7,9,11,13-esametil-ossaciclotetradecano-2,10-dione
Nomi alternativi
6-o-metileritromicina, Biaxin, Baclar, Claritrol, Clamodin, Clarmac, Klacid, Kloreniss, Macladin, Veclam, Kamsin, Klacid, Kruklar, Soriclar, Vinclar
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC38H69NO13
Massa molecolare (u)747,953 g/mol
Aspettosolido cristallino
Numero CAS81103-11-9
Numero EINECS617-200-4
Codice ATCJ01FA09
PubChem84029
DrugBankDBDB01211
SMILES
CCC1C(C(C(C(=O)C(CC(C(C(C(C(C(=O)O1)C)OC2CC(C(C(O2)C)O)(C)OC)C)OC3C(C(CC(O3)C)N(C)C)O)(C)OC)C)C)O)(C)O
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K8.99
Solubilità in acqua0.22 g/L
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua1.7
Temperatura di fusione217 - 220 °C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale, Endovenosa
Dati farmacocinetici
Emivita3 -4 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
Frasi HH302, H315, H317, H319, H334, H335 H361, H362, H373, H400, H410, H412
Consigli PP264, P270, P301+P317, P330, P501
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La claritromicina è un composto organico della famiglia degli amminoglicosidi di formula chimica C38H69NO13.[1] Si tratta di un antibiotico macrolide semi sintetico, derivato dell'eritromicina impiegato nel trattamento di diverse infezioni di origine batterica.[2]

Caratteristiche strutturali e fisiche

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A temperatura ambiente si presenta sottoforma di solido cristallino di colore tra il bianco e il bianco sporco.[2]

Si tratta di un composto alifatico eteromonociclico con 18 stereocentri[3], 4 donatori e 14 accettori di legami a idrogeno. La massa monoisotopica del composto è pari a 747.47689126 g/mol, l'area superficiale accessibile risulta pari a 183 Ų e gli atomi pesanti sono 52.[4] Il potere rotatorio della molecola è pari a -90.4 deg at 24 °C/D.[5]

Se riscaldato emette fumi tossici contenenti ossidi di azoto.[6] Il composto risulta stabili a pH acido.[5]

Reattività e caratteristiche chimiche

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Il composto risulta praticamente insolubile in acqua, solubile in acetone, parzialmente solubile in metanolo, etanolo e acetonotrile.[2] Il composto si idrolizza a pH compresi tra 5 e 9.[7]

Lo spettro UV in CHCl3 mostra un picco a 240 nm e uno a 288 nm, mentre lo spettro UV in metanolo mostra un picco a 211 nm e uno 288 nm.[5]

Farmacologia e tossicologia

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Viene somministrato per via orale sottoforma di compresse (250 mg o 500 mg), a lento o lungo rilascio, e granuli per sospensione orale (125 mg o 250 mg).[2][8]

Farmacocinetica

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Il composto viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. L'assunzione di cibo può determinare un ritardo nell'assorbimento, aumenta il Tmax di circa il 24%, ma non ha alcun effetto sulla biodisponibilità del composto né influenza la formazione e il Tmax del metabolita attivo benché ne possa ridurre la quantità.[2]

Il composto e il suo metabolita vengono distribuiti facilmente ai tessuti (tessuto polmonare, tonsille, mucosa nasale) e ai fluidi corporei (saliva, espettorato, fluido dell'orecchio medio) raggiungendo concentrazioni superiori nei primi dovute all'alta concentrazione intracellulare. Non esistono evidenze della loro presenza nel liquido cerebrospinale.[9][10]

La biodisponibilità del composto dopo somministrazione orale è pari al 50%. Ha un'emivita di circa 3-4 ore e un Tmax di 2-3 ore.[2][3][11]

La claritrominicina viene metabolizzata principalmemte a livello epatico dal CYP3A4.[11] Il composto viene ossidato in n-dimetilatione e idrossilato in posizione 14 a livello epatico.[5] Sono stati identificati 7 metaboliti della claritromicina, ma il principale è la 14-idrossiclaritromicina (epimero S ed epimero R).[3]

Viene eliminata mediante urine e feci.[4][12]

Concentrazione minima inibitoria[3]
H. influenzae > 32 μg/mL
S. aureus < 2 μg/mL
S. pyogenes, S. pneumoniae, H. pylori > 1 μg/mL

Farmacodinamica

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Il composto risulta attivo contro:

Studi in vitro dimostrano anche la sua attività nei confronti di:[2]

Come tutti i macrolidi agisce mediante inibizione della sintesi proteica batterica legandosi al dominio V dell'RNA ribosomiale 23s della subunità ribosomiale 50s[1][2][9][11], inoltre inibisce la P-glicoproteina 1 e attiva il citocromo P450 3A4.[3] Il legame con la subunità inibisce l'attività della peptidiltransferasi e interferisce con la traslocazione degli amminoacidi durante la sintesi proteica. Può avere un effetto batteriostatico o battericida in base al tipo di batterio e alla concentrazione del farmaco.[1]

Effetto del composto ed usi clinici

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L'uso della claritromicina può portare a variazioni nei seguenti esami di laboratorio:[2]

La claritromicina è indicata per il trattamento di:[2]

Utilizzo off-label nell'ipersonnia idiopatica

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In un test in vitro la claritromicina ha dimostrato di normalizzare il sistema GABAergico dei pazienti con ipersonnia idiopatica per cui è stata fatta anche una piccola sperimentazione clinica.[13][14][15] È importante notare che l'effetto positivo della claritromicina è dovuto a un suo effetto secondario come antagonista del recettore GABAA e non al suo effetto antibiotico, perciò il farmaco mantiene la sua efficacia solo durante il periodo di assunzione"[16]

Tossicologia

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Il composto è considerato teratogeno[2] e xenobiotico.[17]

Controindicazioni ed effetti collaterali

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Se ne sconsiglia l'uso in gravidanza, specialmente nel primo trimestre, se non dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.[9] Gli effetti collaterali più comuni sono: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e perversione del gusto[2] a cui si aggiungono:[9]

Effetti collaterali per tipologia di organo e frequenza[9]
Classificazione Molto comune Comune Non comune Rara
Infezioni e infestazioni Cellulite, candidiasi, gastroenteriti, infezioni, infezione vaginale Colite pseudomembranosa, erisipela
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia, trombocitemia, eosinofilia Agranulocitosi, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Anafilassi, ipersensibilità Anafilassi, angioedema
Disturbi metabolici Anoressia, riduzione dell'appetito
Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia, nervosismo Disturbo psicotico, stato confusionale, depersonalizzazione , depressione, disorientamento, allucinazione, sogni anormali, mania
Patologie del sistema nervoso Disgeusia, cefalea Sincope, discinesia, vertigini, sonnolenza, tremore Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia
Patologie dell'orecchio Vertigine, udito compromesso, acufene Sordità
Patologie cardiache Arresto cardiaco, fibrillazione atriale, prolungamento dell’intervallo QT del tracciato elettrocardiografico, extrasistoli, palpitazioni Torsione di punta, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare
Patologie vascolari Vasodilatazione Emorragia
Patologie respiratorie Asma, epistassi, embolia polmonare
Patologie gastrointestinali Dispepsia Esofagite, malattia da reflusso gastroesofageo, gastrite, proctalgia, stomatite, glossite, distensione dell’addome, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza Pancreatite acuta, alterazione del colore della lingua, alterazione del colore dei denti
Patologia epatobiliari Test di funzione epatica anormale Colestasi, epatite, alanina amminotrasferasi aumentata, aspartato amminotrasferasi aumentata, gammaglutamiltransferasi aumentata Insufficienza epatica, ittero epatocellulare
Patologie della pelle Eruzione cutanea, iperidrosi Dermatite bollosa, prurito, orticaria, esantema maculopapulare Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)
Patologie muscolari Spasmi muscolari, rigidità muscoloscheletrica, mialgia Rabdomiolisi, miopatia
Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata Insufficienza renale, nefrite interstiziale
Patologie sistemiche Flebite in sede d'iniezione Dolore e infiammazione in sede d'iniezione Malessere, piressia, astenia, dolore toracico, brividi, affaticamento

Interazioni

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Il farmaco può interagire con: teofillina, carbamazepina, terfenadina, omeprazolo, ranitidina,, esomeprazolo, zidovudina, didanosina, fluconazolo, ritonavir, anticoagulanti orali, digossina, colchicina, eritromicina, antiartmici, ergotamina/diidroergotamina, benzodiazepine, viagra.[2]

Impatto ambientale

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Viene rilasciato nell'ambiente attraverso il sistema fognario. La pressione di vapore stimata per il composto (2.3x10-25 mm Hg a 25 °C) indica che qualora il composto venga rilasciato nell'atmosfera esisterà unicamente nella frazione di particolato venendo rimossa attraverso deposizione umida e asciutta. Dato lo spettro UV in metanolo si pensa che il composto possa subire fotolisi diretta alla luce solare. Qualora venga rilasciato nel suolo si stima che abbia una bassa mobilità (Koc = 150). La pKa indica inoltre che il composto è presente nell'ambiente unicamente come catione (sia nel suolo che in acqua) che viene facilmente assorbito da terreni ricchi di carbonio organico e risulta poco volatile in terreni umidi. In acqua il composto viene assorbito nei solidi sospesi e nei sedimenti. Il composto ha un fattore di bioconcentrazione (BCF) pari a 56, pertanto è potenzialmente bioaccumulabile negli organismi acquatici in maniera. Studi indicano che la popolazione può entrare in contatto con il composto attraverso contatto dermico con acqua inquinata.[7]

In ambiente aerobico, una concentrazione di claritromicina pari a 2,43 mg/L raggiunge il BOD teorico in 14-28 giorni.[18] Il composto è stato rinvenuto in campioni di acque superficiali provenienti da:[19][20]

Note

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  1. ^ a b c Human Metabolome Database: Showing metabocard for Clarithromycin (HMDB0015342), su hmdb.ca. URL consultato il 9 giugno 2024.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m (EN) FDA, BIAXIN® Filmtab® (clarithromycin tablets, USP) - BIAXIN® XL Filmtab® (clarithromycin extended-release tablets) - BIAXIN® Granules (clarithromycin for oral suspension, USP) (PDF). URL consultato l'8 giugno 2024.
  3. ^ a b c d e GSRS, su gsrs.ncats.nih.gov. URL consultato l'8 giugno 2024.
  4. ^ a b (EN) PubChem, Clarithromycin, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 9 giugno 2024.
  5. ^ a b c d The Merck Index:  An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14th ed. Edited by Maryadele J. O'Neil (Editor), Patricia E. Heckelman (Senior Associate Editor), Cherie B. Koch (Associate Editor), and Kristin J. Roman (Assistant Editor). Merck and Co., Inc.:  Whitehouse Station, NJ. 2006. 2564 pp. $125.00. ISBN 0-911910-00-X., in Journal of the American Chemical Society, vol. 129, n. 7, 6 gennaio 2007, pp. 2197–2197, DOI:10.1021/ja069838y. URL consultato il 9 giugno 2024.
  6. ^ Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials, 11th Edition By Richard J. Lewis, Sr. (Lewis Information Systems, Inc.). John Wiley & Sons, Inc.:  Hoboken, NJ. 2004. $595.00 print set (other pricings available for CD-ROM and online versions). ISBN 0-471-47662-5 for print set., in Journal of the American Chemical Society, vol. 127, n. 8, 6 gennaio 2005, pp. 2794–2794, DOI:10.1021/ja041002c. URL consultato il 9 giugno 2024.
  7. ^ a b (EN) PubChem, Hazardous Substances Data Bank (HSDB) : 8055, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 9 giugno 2024.
  8. ^ (EN) Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs, su www.accessdata.fda.gov. URL consultato l'8 giugno 2024.
  9. ^ a b c d e Almus S.r.l., Claritromicina Almus 250 mg compresse rivestite con film - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO (PDF), AIFA, 15 ottobre 2016. URL consultato l'8 giugno 2024.
  10. ^ (EN) Keith A. Rodvold, Clinical Pharmacokinetics of Clarithromycin:, in Clinical Pharmacokinetics, vol. 37, n. 5, 1999, pp. 385–398, DOI:10.2165/00003088-199937050-00003. URL consultato il 9 giugno 2024.
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  12. ^ 김보배, 김향숙 e 이혜숙, Drug Use Evaluation of Caspofungin, in Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists, vol. 29, n. 3, 2012-09, pp. 255–263, DOI:10.32429/jkshp.2012.29.3.002. URL consultato il 9 giugno 2024.
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  14. ^ Trotti, L et al, Clarithromycin for the treatment of the hypersomnia: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial, in Sleep, vol. 36, Abstract Supplement, June 2013, pp. A248.
  15. ^ Trotti, L et al, Improvement in daytime sleepiness with clarithromycin in patients with GABA-related hypersomnia: Clinical experience, in Journal of Psychopharmacology, vol. 28, n. 7, 3 dicembre 2013, pp. 697–702, DOI:10.1177/0269881113515062, PMID 24306133.
  16. ^ Emmanuel J. M. Mignot, A Practical Guide to the Therapy of Narcolepsy and Hypersomnia Syndromes, in Neurotherapeutics, vol. 9, n. 4, 2012, pp. 739–52, DOI:10.1007/s13311-012-0150-9, PMC 3480574, PMID 23065655.
  17. ^ clarithromycin (CHEBI:3732), su www.ebi.ac.uk. URL consultato il 9 giugno 2024.
  18. ^ Radka Alexy, Tina Kümpel e Klaus Kümmerer, Assessment of degradation of 18 antibiotics in the Closed Bottle Test, in Chemosphere, vol. 57, n. 6, 2004-11, pp. 505–512, DOI:10.1016/j.chemosphere.2004.06.024. URL consultato il 9 giugno 2024.
  19. ^ S. Wiegel, A. Aulinger e R. Brockmeyer, Pharmaceuticals in the river Elbe and its tributaries, in Chemosphere, vol. 57, n. 2, 2004-10, pp. 107–126, DOI:10.1016/j.chemosphere.2004.05.017. URL consultato il 9 giugno 2024.
  20. ^ Marisa Kreider e Julie Panko, Letter to editor re: Ling et al. 2011 (Environ Sci Pollut Res Int 18(6): 877–889), in Environmental Science and Pollution Research, vol. 19, n. 5, 12 gennaio 2012, pp. 1864–1866, DOI:10.1007/s11356-011-0708-9. URL consultato il 9 giugno 2024.

Bibliografia

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Voci correlate

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Altri progetti

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