Orto-metallazione
Una reazione di orto-metallazione (nota più comunemente con la dicitura inglese di directed ortho metalation, in breve DoM o DOM) è un adattamento della sostituzione elettrofila aromatica in cui l'elettrofilo si attacca esclusivamente in posizione orto riguardo ad un anello aromatico, solitamente benzenico, generando un composto di aril-metallo come intermedio. Affinché si possa parlare di orto-metallazione è necessario che l'attacco del metallo (generalmente il litio) sia coordinato da un gruppo contenente un eteroatomo in grado di donare elettroni (come O e N). Il sostituente coordinatore prende il nome di gruppo di metallazione diretta (direct metalation group, DMG) ed esempi sono ammidi, ammine (specie terziarie) e alcossidi come il gruppo metossi (OCH3).
Questo tipo di reazione fu riportato per la prima volta, indipendentemente, dai chimici Henry Gilman e Georg Wittig negli anni Quaranta[1][2] e si può inquadrare nella famiglia delle ciclometallazioni.
Di seguito è riportato lo schema generale di funzionamento, impiegando composti di organo-litio.
Un sistema benzenico aromatico porta un DMG, il quale interagisce con un alchil-litio (per esempio il normal butil litio, n-BuLi) per formare l'intermedio 2. Dal momento che l'eteroatomo del DMG si comporta, donando elettroni, da base di Lewis, abbiamo che il metallo (in questo caso il Li) fa da acido di Lewis. L'alchillitio dunque deprotona l'anello nella posizione adiacente al DMG, detta orto, formando l'aril-litio (3). Si ha ancora il complesso acido-base. A questo punto un elettrofilo (essenzialmente uno qualunque) reagisce nella posizione orto tramite sostituzione elettrofila aromatica (SEAr), rimpiazzando l'atomo di litio.
I gruppi attivanti orientano i sostituenti nelle posizioni orto e para, tuttavia con questo metodo si ottiene solo l'attacco in orto per cui la reazione si definisce 100% regioselettiva.
Quando il metallo in gioco è il litio si parla di ortolitiazione.
La sintesi della fredericamicina, un antibiotico e antitumorale, è ottenibile attraverso una sintesi che coinvolge diverse litiazioni.[3]
Esempi[modifica | modifica wikitesto]
La DoM tradizionalmente si applica ad aniline terziarie e ammine benziliche.[4][5]
Il metodo è stato inoltre applicato nella sintesi di ammine benziliche enantio-pure[6], come mostra lo schema successivo,[7] il quale richiede una orto-litiazione del terz-butil-fenilsolfossido.
In un'altra applicazione[8] la DOM viene in aiuto nel piazzare un ingombrante gruppo terz-butilico in posizione orto. La litiazione è una sostituzione nucleofila aromatica (SNAr) e la successiva reazione al solfossido è invece una SEAr. Nel passaggio conclusivo, il terz-butillitio agisce da nucleofilo in un'altra SNAr attraverso un intermedio anionico.
La DoM funziona anche in combinazione con una reazione di Suzuki in una sintesi one-pot:[9][10]
Derivati del tiofenolo[modifica | modifica wikitesto]
La DoM è stata applicata ai tiofenoli per preparare composti che sono utili in veste di ligandi ingombrati.[11][12][13][14]
Reazione correlata[modifica | modifica wikitesto]
La metallazione diretta non si limita agli intermedi di litio o ad una preferenza per la posizione orto. In questo studio[15] si dimostra che il prodotto di reazione della N,N-dimetilanilina con un complesso di TMEDA, sale di sodio della TMP e di-terz-butilzinco è, in realtà, un complesso zincato in posizione meta ed è un composto cristallino stabile, che può reagire con l'elettrofilo ioduro per dare la N,N-dimetil-3-iodoanilina.[16]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ Relative Reactivities of Organometallic Compounds. XX.* Metalation Henry Gilman, Robert L. Bebb J. Am. Chem. Soc.; 1939; 61(1); 109-112. DOI: 10.1021/ja01870a037
- ^ G. Wittig et al. Chem. Ber. 1940, 73, 1197
- ^ Clayden, p.564
- ^ El-Hiti, Gamal A.; Smith, Keith; Hegazy, Amany S.; Alshammari, Mohammed B.; Masmali, Ali, Directed lithiation of simple aromatics and heterocycles for synthesis of substituted derivatives, in ARKIVOC: Online Journal of Organic Chemistry, vol. 2015, 2015, pp. 19–48, DOI:10.3998/ark.5550190.p008.744.
- ^ J. V. Hay And T. M. Harris "Dimethylamino-5-methylphenyl)diphenylcarbinol" Org. Synth. 1973, volume 53, 56. DOI: 10.15227/orgsyn.053.0056
- ^ ortho-Metalation of Enantiopure Aromatic Sulfoxides and Stereocontrolled Addition to Imines Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Plé, Alain Turck, Vincent Reboul, and Patrick Metzner J. Org. Chem.; 2006; 71(7) pp 2609 - 2616; Abstract
- ^ Schema 3. Reazione dello iodiobenzene con n-butillitio e lo (S)-terz-butil terz-butantiosolfinato seguita da DOM iniziata di nuovo da n-butillitio con la N-tosilammina. Il gruppo solfossido è rimosso per idrogenazione con Nichel-Raney
- ^ Contra-Friedel–Crafts tert-butylation of substituted aromatic rings via directed metallation and sulfinylation Jonathan Clayden, Christopher C. Stimson and Martine Keenan Chemical Communications, 2006, 1393 - 1394 Abstract
- ^ Directed ortho Metalation-Boronation and Suzuki-Miyaura Cross Coupling of Pyridine Derivatives: A One-Pot Protocol to Substituted Azabiaryls Manlio Alessi, Andrew L. Larkin, Kevin A. Ogilvie, Laine A. Green, Sunny Lai, Simon Lopez, and Victor Snieckus J. Org. Chem.; 2007; 72(5) pp 1588 - 1594. DOI: 10.1021/jo0620359
- ^ In quests sequenza la nicotinammide viene litiata, il composto reagisce quindi con triisopropossiborano a formare un estere boronico, fatto poi reagire dapprima con pinacolo e infine con iodobenzene usando tetracis(trifenilfosfina)palladio(0) come catalizzatore.
- ^ Directed ortho-lithiation of lithium thiophenolate. New methodology for the preparation of ortho-substituted thiophenols and related compounds Garret D. Figuly, Cynthia K. Loop, J. C. Martin J. Am. Chem. Soc.; 1989; 111 pp 654-658 DOI: 10.1021/ja00184a038. Ortho-Lithiothiophenol Equivalents: Generation, Reactions and Applications in Synthesis of Hindered Thiolate Ligands Eric Block, Venkatachalam Eswarakrishnan, Michael Gernon, Gabriel Ofori-Okai, Chantu Saha, Kaluo Tang, Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc.; 1989; 111 pp 658-665. DOI: 10.1021/ja00184a039.
- ^ Directed lithiation of arenethiols Keith Smith, Charles M. Lindsay, Gareth J. Pritchard J. Am. Chem. Soc.; 1989; 111 pp 665-669; DOI: 10.1021/ja00184a040.
- ^ 2-Phosphino- and 2-Phosphinyl-benzenethiols: New Ligand Types Eric Block, Gabriel Ofori-Okai and Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc.; 1989; 111 pp 2327-2329; DOI: 10.1021/ja00188a071.
- ^ Co-complexes of ortho-dilithiated thiophenol or 2-trimethylsilylthiophenol with lithiated TMEDA molecules: synthesis, crystal structures and theoretical studies (TMEDA = N,N,N′,N′-tetramethylethylenediamine) Alexandra Hildebrand, Peter Lönnecke, Luminita Silaghi-Dumitrescu, Ioan Silaghi-Dumitrescu and Evamarie Hey-Hawkins Dalton Transactions; 2006; 967-974; DOI: 10.1039/B511827A
- ^ Directed meta-Metalation Using Alkali-Metal-Mediated Zincation David R. Armstrong, William Clegg, Sophie H. Dale, Eva Hevia, Lorna M. Hogg, Gordon W. Honeyman, Robert E. Mulvey Angewandte Chemie International Edition Volume 45, Issue 23, Pages 3775 - 3778 2006 DOI: 10.1002/anie.200600720
- ^ a) Solvent hexane reaction at room temperature. Selected bond lengths in 2: Zn-C bond 203.5 pm in plane with aryl plane, Na-C bond 269 pm at 76° to aryl plane
Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]
- (EN) John A. Joule e Keith Mills, Heterocyclic Chemistry, John Wiley & Sons, 15 giugno 2010, ISBN 978-1-4051-9365-8.
- (EN) Jonathan Clayden, Nick Greeves e Stuart Warren, Organic Chemistry, OUP Oxford, 15 marzo 2012, ISBN 978-0-19-927029-3.
- P. Wyatt e S. Warren, Organic Synthesis: Strategy and Control, Chichester, Wiley, 2007.
- (EN) Jonathan Clayden, Organolithiums: Selectivity for Synthesis, Elsevier, 2002, ISBN 978-0-08-043262-5.
Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]
- Chimica metallorganica
- Reattivi di organo-litio
- Sostituzione elettrofila aromatica
- Sostituzione nucleofila aromatica
Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]
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Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]
- (IT) Ciclometallazione, pp. 8-10 Archiviato il 17 maggio 2017 in Internet Archive.
- (EN) Approfondimento e recenti sviluppi
