Metoesital sodico

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Metoesital
Nome IUPAC
5-(es-3-in-2-il)-1-metil-5-(prop-2-en-1-il)-1,3-diazin-2,4,6-trione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC14H18N2O3
Massa molecolare (u)262,304
Numero CAS151-83-7
Numero EINECS205-798-6
Codice ATCN01AF01
PubChem9034
DrugBankDB00474
SMILES
CCC#CC(C)C1(C(=O)NC(=O)N(C1=O)C)CC=C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Endovenosa, rettale
Dati farmacocinetici
BiodisponibilitàE.V. ~100%
Rettale ~17%
MetabolismoEpatico
Emivita5,6 ± 2,7 minuti
Indicazioni di sicurezza
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Il metoesital sodico è un barbiturico anestetico a durata di azione ultra-breve. Il farmaco deprime in modo reversibile l'attività di tutti i tessuti eccitabili. Il sistema nervoso centrale (SNC) è particolarmente sensibile alla sua azione. Singole dosi necessarie per indurre l'anestesia hanno solo un modesto effetto sul muscolo cardiaco e liscio, anche se spesso sono accompagnate da lievi effetti eccitatori, ad esempio movimenti muscolari o ipotono. Con dosi elevate o prolungate il farmaco può invece determinare depressione cardiovascolare o respiratoria grave ed effetti dannosi su altri sistemi ed apparati.

Meccanismo di azione[modifica | modifica wikitesto]

Il meccanismo d'azione dei barbiturici non è conosciuto in modo preciso. È probabile che vi sia in gioco un effetto diretto, legato alla spiccata lipofilia di questa classe di farmaci, su una porzione specializzata della membrana neuronale che determina una modifica della trasmissione sinaptica. In genere i barbiturici sono in grado di deprimere la trasmissione sinaptica eccitatoria, sodio-dipendente, mentre sono privi d'azione su quella inibitoria, che pertanto non ne viene influenzata.[1] Il sito d'azione sembra localizzato a livello di un componente del canale del cloro modulato dal GABA. I barbiturici deprimono i riflessi monosinaptici spinali come anche l'attività spontanea ed evocata nelle cellule del corno dorsale. L'azione a livello del midollo spinale contribuisce al quadro dell'anestesia da barbiturico. La formazione reticolare potrebbe avere un ruolo nella produzione della anestesia, come risulta da risvegli elettroencefalografici e comportamentali indotti dalla sua stimolazione. Il blocco della formazione reticolare sarebbe quindi una componente essenziale del meccanismo d'azione dei barbiturici a livello cerebrale.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Il metoesital è altamente liposolubile e, per la gran parte in forma non ionizzata, si distribuisce rapidamente nell'organismo. In seguito a somministrazione endovenosa attraversa velocemente la barriera ematoencefalica con induzione rapida di anestesia. Il farmaco continua ad accumularsi a livello cerebrale per un periodo di 30-60 secondi. Successivamente è soggetto a una ridistribuzione negli altri tessuti corporei, ed in particolare nei tessuti adiposi, anche se in misura minore rispetto al tiopental. I livelli cerebrali di farmaco si riducono rapidamente. Circa il 73% di metoesital si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione è di 1 l/kg. Il metoesital è ampiamente metabolizzato nel fegato e i metaboliti sono eliminati nelle urine. La principale via metabolica prevede l'ossidazione della catena laterale pentinilica con formazione di 4'-idrossimetoesital, che possiede attività ipnotica. Meno dell'1% del farmaco somministrato per via endovenosa si ritrova immodificato nelle urine nelle 24 ore. Il farmaco viene rapidamente eliminato e l'emivita è di solo 1-3 ore.[2] L'eliminazione è composta da una fase iniziale rapida, dovuta alla distribuzione ai tessuti altamente perfusi, incluso quello cerebrale, seguita da ridistribuzione ai tessuti poveri di lipidi. La fase terminale riflette il momento del metabolismo del farmaco e la ridistribuzione ai depositi di grasso scarsamente perfusi. Non è noto se il metoesital passi nel latte materno. È probabile che attraversi la barriera placentare.[3][4]

Tossicità[modifica | modifica wikitesto]

Nell'uomo la dose minima letale è ritenuta di 1 g.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il metoesital è indicato per produrre anestesia per interventi chirurgici brevi (ad esempio in chirurgia orale[5][6][7] od in odontostomatologia[8][9]) o per l'induzione di anestesia che viene in seguito prolungata con somministrazione di altri farmaci.[10][11] Il farmaco è stato anche utilizzato come sedativo per ottenere adeguate immagini in corso di esecuzione di TAC o RMN nei dipartimenti di emergenza.[12][13]

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

Il metoesital sodico viene somministrato per iniezione endovenosa o infusione. La dose di farmaco per l'induzione è compresa tra 50 mg e 120 mg, talvolta dosaggi anche maggiori. La dose varia in relazione all'età del paziente, alla sua corporatura, alla eventuale premedicazione e/o al pre-trattamento con oppioidi immediatamente prima dell'induzione dell'anestesia. La dose usuale di 1-1,5 mg/kg può essere elevata a 2 mg/kg nei bambini o diminuita a 0,3 mg/kg negli anziani. La dose di induzione solitamente provoca anestesia di durata di circa 5-7 minuti.

Per l'induzione di anestesia si somministra una soluzione all'1% alla velocità di 1 ml ogni 5 secondi. Il mantenimento dell'anestesia può essere effettuato mediante iniezioni intermittenti (piccoli boli) di soluzione all'1% o, più facilmente, con infusione endovenosa di soluzione allo 0,2%. Per l'infusione endovenosa continua la velocità media della somministrazione è di circa 3 ml di una soluzione allo 0,2% per minuto (equivalente a circa una goccia al secondo).[14][15] I soggetti con un'acquisita tolleranza a sedativi, ipnotici, oppioidi, alcool necessitano di dosaggi maggiori di metoesital.

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

In letteratura sono segnalate reazioni di ipersensibilità con la frequenza di un paziente su 30.000, ma è spesso difficile distinguere tra un sovradosaggio relativo e una vera ipersensibilità. In caso di ipersensibilità le reazioni sembrano mediate dall'istamina e si manifestano con pallore, collasso cardiovascolare caratterizzato da ipotensione arteriosa e tachicardia secondaria e broncospasmo.

L'ipotensione, che da un punto di vista eziopatogenetico è dovuta a improvvisa espansione dell'albero circolatorio, in genere risponde alla rapida infusione di colloidi e vasopressori. Come con altri barbiturici, la somministrazione endovenosa di metoesital sodico può causare singhiozzo, tosse, contrazione involontaria dei muscoli e laringospasmo[16] che può compromettere la ventilazione polmonare. Possono verificarsi depressione respiratoria, apnea,[17] dispnea, arresto cardiorespiratorio il quale può presentarsi a seguito di convulsioni,[18][19][20] oppure ipotensione. Inoltre si possono manifestare tremore post-anestetico, ipersalivazione, iperattività dei muscoli scheletrici, convulsioni, irrequietezza, ansietà (in particolare se in presenza di dolore post-operatorio), cefalea, nausea, vomito, dolore addominale e repentina comparsa di delirio. Sono state riportate reazioni allergiche acute come eritema, prurito, orticaria, rinite.

Nei pazienti che assumono metoesital sodico si possono verificare tromboflebite, dolore nel sito di iniezione[21][22] e lesioni ai nervi adiacenti. Lo stravaso di farmaco può causare irritazione locale che si manifesta con dolore, gonfiore, ulcerazione e necrosi. La somministrazione intraarteriosa è pericolosa e può causare gangrena alle estremità.

Controindicazioni e precauzioni d'uso[modifica | modifica wikitesto]

Il metoesital sodico è controindicato in caso di ipersensibilità ai barbiturici e nei pazienti con precedenti di epilessia. Il farmaco non dovrebbe essere somministrato in caso di porfiria, di terapia concomitante con anticoagulanti cumarinici e di stati asmatici. Dovrebbero essere osservate le controindicazioni assolute e relative all'anestesia per e.v..

Sovradosaggio ed antidoti[modifica | modifica wikitesto]

I principali effetti del sovradosaggio, da lieve a moderato, sono depressione respiratoria e ipotensione, che dovrebbero essere trattate con ventilazione assistita ed espansione del volume plasmatico (con cautela). L'avvelenamento intenzionale con dosi massive per e.v. è improbabile, ma eventualmente va trattato con misure di supporto respiratorie e cardiovascolari.

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

La somministrazione concomitante di metoesital e altri deprimenti del SNC può causare effetti additivi a questo livello. Tutti i barbiturici sono induttori del sistema microsomiale epatico, ma la rilevanza di ciò nella pratica anestetica non è stata studiata.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ A. ARDUINI, MG. ARDUINI, Effect of drugs and metabolic alterations on brain stem arousal mechanism., in J Pharmacol Exp Ther, vol. 110, n. 1, Jan 1954, pp. 76-85, PMID 13118481.
  2. ^ B. Bally, JF. Payen; F. Serre-Debeauvais; B. Tranchand; M. Gavend; P. Stieglitz, [Pharmacokinetics of methohexital given by constant rate intravenous infusion]., in Ann Fr Anesth Reanim, vol. 11, n. 2, 1992, pp. 136-40, PMID 1503284.
  3. ^ BN. Swerdlow, FO. Holley, Intravenous anaesthetic agents. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships., in Clin Pharmacokinet, vol. 12, n. 2, Feb 1987, pp. 79-110, PMID 3549105.
  4. ^ JW. Sear, General kinetic and dynamic principles and their application to continuous infusion anaesthesia., in Anaesthesia, 38 Suppl, Jul 1983, pp. 10-25, PMID 6346936.
  5. ^ AO. HUBBELL, Methohexital sodium anesthesia for oral surgery., in J Oral Surg Anesth Hosp Dent Serv, vol. 18, Jul 1960, pp. 295-8, PMID 14403670.
  6. ^ V. De Ocampo, Methohexital sodium anesthesia in oral surgery., in Dent Mirror (Quezon City), vol. 3, n. 2, 1966, pp. 9-11, PMID 5228034.
  7. ^ GC. Lantz, Regional anesthesia for dentistry and oral surgery., in J Vet Dent, vol. 20, n. 3, Sep 2003, pp. 181-6, PMID 14705435.
  8. ^ D. McDonald, Methohexitone in dentistry., in Aust Dent J, vol. 25, n. 6, Dec 1980, pp. 335-42, PMID 6940532.
  9. ^ D. McDonald, Methohexitone in dentistry. Scientific results of 4,379 administrations. 5: Complications., in Dent Anaesth Sedat, vol. 11, n. 2, Aug 1982, pp. 51-7, PMID 6962091.
  10. ^ E. Jessop, RM. Grounds; M. Morgan; J. Lumley, Comparison of infusions of propofol and methohexitone to provide light general anaesthesia during surgery with regional blockade., in Br J Anaesth, vol. 57, n. 12, Dec 1985, pp. 1173-7, PMID 3878718.
  11. ^ N. Mackenzie, IS. Grant, Comparison of propofol with methohexitone in the provision of anaesthesia for surgery under regional blockade., in Br J Anaesth, vol. 57, n. 12, Dec 1985, pp. 1167-72, PMID 3878717.
  12. ^ ES. Pomeranz, CR. Chudnofsky; TJ. Deegan; MM. Lozon; JC. Mitchiner; JE. Weber, Rectal methohexital sedation for computed tomography imaging of stable pediatric emergency department patients., in Pediatrics, vol. 105, n. 5, maggio 2000, pp. 1110-4, PMID 10790471.
  13. ^ MA. Manuli, L. Davies, Rectal methohexital for sedation of children during imaging procedures., in AJR Am J Roentgenol, vol. 160, n. 3, Mar 1993, pp. 577-80, PMID 8430557.
  14. ^ Y. Le Normand, C. de Villepoix; M. Pinaud; JM. Bernard; JP. Fraboul; A. Athouel; M. Ribeyrol; N. Beneroso; C. Larousse, Pharmacokinetics and haemodynamic effects of prolonged methohexitone infusion., in Br J Clin Pharmacol, vol. 26, n. 5, Nov 1988, pp. 589-94, PMID 3207563.
  15. ^ JW. Dundee, TJ. McMurray, Clinical aspects of total intravenous anaesthesia: discussion paper., in J R Soc Med, vol. 77, n. 8, Aug 1984, pp. 669-72, PMID 6148418.
  16. ^ H. Phillips, A. Brown; IH. Koven, Coincidental laryngospasm and duodenal perforation during general anaesthesia for exodontia. Report of case., in J Can Dent Assoc (Tor), vol. 35, n. 11, Nov 1969, pp. 603-5, PMID 5259696.
  17. ^ TA. Yemen, J. Pullerits; R. Stillman; M. Hershey, Rectal methohexital causing apnea in two patients with meningomyeloceles., in Anesthesiology, vol. 74, n. 6, Jun 1991, pp. 1139-41, PMID 2042766.
  18. ^ MA. Rockoff, NG. Goudsouzian, Seizures induced by methohexital., in Anesthesiology, vol. 54, n. 4, Apr 1981, pp. 333-5, PMID 7212335.
  19. ^ K. Metriyakool, Seizures induced by methohexital., in Anesthesiology, vol. 55, n. 6, Dec 1981, p. 718, PMID 7305065.
  20. ^ T. Loddenkemper, G. Möddel; SU. Schuele; E. Wyllie; HH. Morris, Seizures during intracarotid methohexital and amobarbital testing., in Epilepsy Behav, vol. 10, n. 1, Feb 2007, pp. 49-54, DOI:10.1016/j.yebeh.2006.09.001, PMID 17049312.
  21. ^ JM. Millar, AM. Barr, The prevention of pain on injection. A study of the effect of intravenous lignocaine before methohexitone., in Anaesthesia, vol. 36, n. 9, Sep 1981, pp. 878-80, PMID 7030121.
  22. ^ KH. Simpson, PJ. Halsall; CA. Sides; JF. Keeler, Pain on injection of methohexitone. The use of lignocaine to modify pain on injection of methohexitone during anaesthesia for electroconvulsive therapy., in Anaesthesia, vol. 44, n. 8, Aug 1989, pp. 688-9, PMID 2782576.

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