Controversie bioetiche sulla ricerca clinica

Esistono molte dichiarazioni e linee guida nel campo della ricerca clinica. In particolare sono particolarmente rilevanti le seguenti:

• Dichiarazione di Helsinki
• Belmont Report
• Nuffield Council on Bioethics
• CIOMS
• Good Clinical Practice

le controversie principali per quanto riguarda la sperimentazione clinica (clinical trials) riguardano le posizioni su:

• Best current treatment
• Placebo
• Disponibilità del farmaco dopo il termine dello studio clinico (therapy available after the end of the trial)

Best current treatment (miglior trattamento disponibile)

Esiste un dibattito molto importante sullo standard delle cure che debbano essere fornite ai partecipanti le ricerche svolte nei paesi in via di sviluppo. In pratica ci si chiede se il gruppo di controllo (una volta uscito dalla sperimentazione) debba ottenere il miglior trattamento disponibile) (universal standard of care) oppure il trattamento disponibile in accordo al contesto locale o regionale (non universal standard of care).

• Nella Dichiarazione di Helsinki si sostiene che debbano ricevere lo stesso trattamento che otterrebbero nei paesi ricchi (universal standard of care).
• Nel CIOMS 2002 si ritiene che ciò non sia possibile nei seguenti casi:
  • Se si vuole comparare un nuovo trattamento con un trattamento disponibile in quel contesto.
  • Se si vuole perfezionare un trattamento disponibile localmente
  • Viene specificato che lo standard delle cure debba essere definito in consultazioni con coloro che lavorano nella nazione e debba essere giustificato da un comitato etico: viene anche segnalato (cosa ovvia) come i comitati etici locali diventino via via più simpatetici all'uso di standard regionali e locali, come comparatori.

Utilizzo del placebo

• Nella Dichiarazione di Helsinki il placebo è ammesso solo:
  • per imprescindibili... motivi di ordine metodologico ove comunque il rischio di danni seri od irreversibili, sia considerato basso. Una cautela estrema deve essere usata per evitare abusi. oppure
  • quando nessun trattamento sia al momento dello studio sia ritenuto efficace
• Nel CIOMS 2002 i soggetti dovrebbero essere confrontati con un intervento efficace e confermato. In alcune circostanze sarebbe accettabile l'uso di un braccio con placebo o nessun trattamento. Il placebo è ammesso solo:
  • quando non esiste un intervento efficace e di consenso,
  • quando la mancanza di questo intervento efficace e di consenso potrebbe esporre il soggetto al massimo a malesseri non gravi o ad un ritardo nella soppressione dei sintomi;
  • quando l'uso di un intervento efficace e di consenso come comparazione, non fornirebbe risultati scientificamente affidabili e l'uso del placebo non aggiungerebbe alcun rischio di danno irreversibile ai soggetti.

Nonostante queste affermazioni di principio il CIOMS ammette un utilizzo eccezionale del placebo in studi per sviluppare interventi terapeutici, preventivi o diagnostici in nazioni o comunità nelle quali non siano disponibili attualmente od in un futuro prossimo (solitamente per motivi economici o logistici). Se l'intervento studiato dovesse rendersi efficace e sicuro, esso dovrebbe essere reso disponibile per la popolazione.

• Per il Nuffield Council on Bioethics, l'uso del placebo è ammissibile a seconda della natura dello studio.

«At first sight, justice might seem to require that we treat people identically, regardless of context, because justice demands equal respect. If showing respect for the participants in a particular research project in the developed world demands that they receive a particular intervention, it would seem to follow that participants in similar research conducted in the developing world should receive the same intervention. To apply a lower standard of care would thus be not only to take advantage of the participants' vulnerabilities, but also to commit an additional wrong by perpetuating an injustice. However, the principle of equal respect does not imply that we must behave towards others in a uniform manner, since features of individuals and of their circumstances will differ. Parity of respect requires us to address the specific needs and circumstances of individuals in determining how to behave towards them. What we mean by equality is not that people must always be treated identically, but that ‘for every difference in the way men are treated, a [relevant] reason should be given'.Thus, equal respect for participants in research does not necessarily entail that they should receive equal treatment, regardless of where the research may be conducted. Instead, the circumstances in which the research will be conducted must be critically assessed to establish whether or not the variations in circumstances provide a morally relevant reason for offering a different standard of care. We take the view that, in determining the appropriate standard of care to be provided to participants in the control group of a research trial, a number of factors should be considered by sponsors, researchers, and research ethics committees. These include:

• the appropriate research design(s) to answer the research question (in some situations only

one research design may be appropriate to answer the research question, in others a number of research designs, in which different standards of care are offered to the control group, may be possible)

• the seriousness of the disease and the effect of proven treatments
• the existence of a universal standard of care for the disease or condition in question and the quality of the supporting evidence
• the standard(s) of care in the host and sponsoring country(ies) for the disease being studied
• the standard(s) of care which can be afforded by the host and sponsoring country(ies)

for the disease being studied

• the standard(s) of care which can effectively be delivered in the host country(ies) during

research

• the standard(s) of care which can be provided in the host country(ies) on a sustainable basis.

[...] Where it is not appropriate to require that a universal standard of care be provided to the control group in the light of all the relevant circumstances, questions arise about what standard of care should be provided. The ultimate goal of research must be to provide information about treatment and other interventions which can then be used by national governments to ensure that improvements are made in the provision of healthcare. Thus, for policy reasons, it seems sensible to take the particular country as the unit of focus, as it is national governments which, by and large, take responsibility for the health of their citizens and which make decisions about the provision of healthcare. With knowledge of the resources available to them, governments make decisions about the level of care which they can provide for the prevention and treatment of specific diseases or conditions. In that context, they set targets for the level of care that they will strive to achieve, often recognising that it will not be possible to meet this goal»

(A prima vista la giustizia sembrerebbe richiedere di trattare tutti in egual modo, con egual rispetto, senza riguardo per il contesto. Se mostrare rispetto per i partecipanti ad un particolare studio nel mondo, significa che essi ricevino un particolare trattamento, ne parrebbe conseguire che i partecipanti ad uno studio simile condotto in un paese povero, dovrebbero ricevere lo stesso trattamento. Applicare un più basso livello di standard significherebbe non solo avvantaggiarsi della loro vulnerabilità, ma anche commettere un ulteriore errore e perpetrarne l'ingiustizia.

Tuttavia il principio di uguale rispetto non significa che dobbiamo comportarsi verso gli altri in modo uniforme, dal momento che le caratteristiche degli individui e delle loro circostanze saranno diverse. La parità di rispetto ci impone di affrontare le esigenze specifiche e le circostanze degli individui nel determinare come comportarsi nei loro confronti. Ciò che noi intendiamo come uguaglianza non significa che le persone debbano essere trattate in modo identico, ma piuttosto che dovrebbe essere fornita una evidente ragione per ogni differenza nel modo in cui trattiamo le diverse persone. Così, eguale rispetto per i partecipanti nella ricerca, non comporta necessariamente che essi debbano ricevere parità di trattamento, indipendentemente da dove la ricerca viene condotta. Invece, le circostanze in cui la ricerca sarà condotta dovrà essere attentamente esaminata per stabilire se le variazioni in circostanze fornisce un motivo moralmente rilevante per offrire un differente standard di cura. Riteniamo che per determinare il livello appropriato di cure da fornire ai partecipanti nel gruppo di controllo di un processo di ricerca, debbano essere considerati dagli sponsor, ricercatori e comitati di etica della ricerca, una serie di fattori, che includerebbero:

• un progetto di ricerca adeguato per rispondere alla domanda della ricerca stessa (in alcuni casi può essere opportuno solo un disegno di ricerca per rispondere , in altri possono essere possibili un certo numero di differenti progetti di ricerca, in cui siano offerti diversi standard di cura al gruppo di controllo)
• la gravità della malattia e gli effetti dei trattamenti
• l'esistenza di uno standard universale di cura per la malattia o condizione di cui trattasi e la qualità delle prove
• lo standard di cura nel paese ospitante e le sponsorizzazioni per la malattia in fase di studio
• La standard di cure che possono essere offerte dal paese ospitante e dal paese dello sponsor

per la malattia in fase di studio

• La standard delle cure che possono essere effettivamente effettuate nel paese ospitante nel corso

ricerca

• La standard di cure che possono essere fornite nel paese ospitante su una base sostenibile.

[...] Qualora non sia opportuno richiedere che uno standard universale delle cure sia fornito al gruppo di controllo, alla luce di tutte le circostanze pertinenti, sorgono domande su quale standard di cure debbano essere fornite. L'obiettivo ultimo della ricerca deve essere quello di fornire informazioni sul trattamento e altri interventi che possano poi essere utilizzati dai governi nazionali per garantire miglioramenti nella fornitura della assistenza sanitaria. Così, per ragioni di politica, sembra ragionevole prendere il paese come unità di messa a fuoco, come fanno i governi nazionali che, in generale, si assumono la responsabilità per la salute dei loro cittadini e che le decisioni circa la fornitura di assistenza sanitaria. Con la conoscenza delle risorse a loro disposizione,

i governi a prendere decisioni circa il livello di assistenza che possono offrire per la prevenzione e il trattamento di malattie o condizioni specifiche. In tale contesto, hanno fissato obiettivi per il livello di cura che si propone di realizzare, spesso riconoscendo che non sarà possibile soddisfare questo obiettivo [1])

Per esempio si fa il caso della oncocercosi in cui si voglia comparare un nuovo farmaco (ivermectina) contro i vecchi farmaci (dietilcarbamazina o DEC e suramina), tossici. In questo caso secondo gli autori sarebbe molto meglio utilizzare i placebo.

• Il Good Clinical Practice è molto più libero nell'utilizzo del placebo. Nella lettura dei documenti appare evidente come uno degli scopi di tale documento sia aggirare le restrizioni all'utilizzo del placebo nella Dichiarazione di Helsinki.

«It is often possible to address the ethical or practical limitations of placebo-controlled trials by using modified study designs that still retain the inferential advantages of these trials. In addition, placebo-controlled trials can be made more informative by including additional treatment groups, such as multiple doses of the test agent or a known active control treatment»

(È spesso possibile aggirare le limitazioni pratiche dei trials nel gruppo di controllo con placebo, usando schemi di studio modificati che contengano ancora i vantaggi insiti di questi trials. Inoltre i placebo-controlled trials possono essere resi più informativi includendo un gruppo di controllo addizionale, così come dosi multiple oppure un gruppo di controllo attivo con trattamento noto)

• Per il European Group on Ethics on Science and New Technology (EGE) gli studi con braccio di controllo con placebo, dovrebbero essere regolati con le stesse regole presenti in Europa. Una eccezione sarebbe quando il fine dello studio sia quello di semplificare o diminuire il costo di un trattamento, in nazioni in cui lo standard non sia disponibile per ragioni logistiche o di costo. Il tutto dovrebbe essere comunque approvato da un comitato etico.

Applicazione della Dichiarazione di Helsinki

Le controversie e le divisioni nazionali sul testo continuano ad libitum.

• La Food and Drug Administration statunitense ha rifiutato la versione del 2000 e le successive revisioni, riconoscendo solo la terza revisione (1989) (Wolinsky 2006) e, nel 2006, annunciò che voleva abolire tutti i riferimenti alla dichiarazione.
  Dopo alcune consultazioni, che si esprimevano con preoccupazione, il 28 aprile 2008, da dichiarato che gli studi clinici effettuati al di fuori degli USA non avrebbero divuto seguire la dichiarazione di Helsinki, ma il Good Clinical Practice a partire dall'ottobre 2008. Ciò ha fatto nascere in tutti gli stati, eccetto gli USA, una serie di preoccupazioni riguardo alla possibile (se non probabile) scarsezza di protezione per i soggetti delle ricerche Il training per la protezione dei soggetti umani utilizzati nelle ricerche del National Institutes of Health (agenzia governativa statunitense per la ricerca biomedica) non fa più riferimento alla Dichiarazione di Helsinki.
• La Commissione europea, fa riferimento invece alla quarta revisione (1996). Ma la posizione è comunque è ambigua se non pilatesca:

«Ai trials clinici inseriti nell'applicazione dell'autorizzazione al marketing, in EEA, è richiesto che siano condotti in accordo con la GCP (Directive 2001/83/EC Annex I, as amended by Directive 2003/63/EC) e con i gli standard etici della Directive 2001/20/EC. L'Unione Europea adotta le linee guida ICH-GCP del giugno 1996. L'ICH ha sviluppato standard unificati per l'Europa, il Giappone e gli USA. Ulteriori informazioni possono essere trovate sul sito ICH. informazioni addizionalisul GCP possono essere trovate sul sito web di organizzazioni internazionali come il Council for International Organizations of Medical Science (CIOMS) and the World Medical Association (WMA). La dichiarazione di Helsinki è una dichiarazione di principi etici sviluppata dal WMA per fornire" una guida ai medici ed agli altri partecipanti nelle ricerche mediche che interessino sioggetti umani.»

(Clinical trials included in marketing authorisation applications in the EEA are required to be conducted in accordance with GCP (Directive 2001/83/EC Annex I, as amended by Directive 2003/63/EC) and the ethical standards of Directive 2001/20/EC. The EU adopted the ICH-GCP guideline in July 1996. ICH has developed unified standards for Europe, the US and Japan. Further information on ICH can be found on the ICH website. Additional information on GCP can be found on the websites of international organisations such as the Council for International Organizations of Medical Science (CIOMS) and the World Medical Association (WMA). The Declaration of Helsinki is a statement of ethical principles developed by the WMA to "provide guidance to physicians and other participants in medical research involving human subjects" (Para 1, Declaration of Helsinki).)

vedi anche a pag. 5, o a pag 28, in cui l'utilizzo del placebo viene fornito come dato di fatto, senza alcuna valutazione etica.