Hypoxia-inducible factor
I fattori inducibili dall'ipossia (HIF) sono fattori di trascrizione che rispondono alla diminuzione dell'ossigeno disponibile nell'ambiente cellulare, o ipossia.[1][2]
Scoperta[modifica | modifica wikitesto]
Il complesso trascrizionale HIF è stato scoperto nel 1995 da Gregg L. Semenza e dal dottor Guang Wang.[3][4][5] Nel 2016, William Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza hanno ricevuto il Lasker Award per il loro lavoro nel chiarire il ruolo di HIF-1 nel rilevamento dell'ossigeno e il suo ruolo nella sopravvivenza in condizioni di scarsi livelli di ossigeno.[6] Nel 2019, gli stessi tre individui hanno ricevuto congiuntamente il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina per il loro lavoro nel chiarire come l'HIF rileva e adatta la risposta cellulare alla disponibilità di ossigeno.[7]
Struttura[modifica | modifica wikitesto]
La maggior parte, se non tutte, le specie che respirano ossigeno esprimono il complesso trascrizionale altamente conservato HIF-1, che è un eterodimero composto da una subunità alfa e una beta, quest'ultima essendo un traslocatore nucleare del recettore degli idrocarburi arilici costitutivamente espresso (ARNT).[4][8] HIF-1 appartiene alla sottofamiglia PER-ARNT-SIM (PAS) della famiglia di fattori di trascrizione basic helix-loop-helix (bHLH). La subunità alfa e beta sono simili nella struttura ed entrambe contengono i seguenti domini:[9][10][11]
- N-terminale: un dominio bHLH per il legame al DNA
- regione centrale - dominio Per-ARNT-Sim (PAS), che facilita l'eterodimerizzazione
- C-terminale: recluta proteine trascrizionali coregolatrici
Funzione[modifica | modifica wikitesto]
L'espressione di HIF1α nelle cellule staminali ematopoietiche spiega la natura di quiescenza delle cellule staminali[12] per essere metabolicamente mantenute a un ritmo basso in modo da preservare la potenza delle cellule staminali per lunghi periodi in un ciclo di vita di un organismo.
La cascata di segnali HIF media gli effetti dell'ipossia, lo stato di bassa concentrazione di ossigeno, sulla cellula. L'ipossia spesso impedisce alle cellule di differenziarsi. Tuttavia, l'ipossia favorisce la formazione di vasi sanguigni ed è importante per la formazione di un sistema vascolare negli embrioni e nei tumori. L'ipossia nelle ferite favorisce anche la migrazione dei cheratinociti e il ripristino dell'epitelio.[13] Non sorprende quindi che la modulazione di HIF-1 sia stata identificata come un promettente paradigma di trattamento nella guarigione delle ferite.[14]
In generale, gli HIF sono vitali per lo sviluppo. Nei mammiferi, la delezione dei geni HIF-1 provoca la morte perinatale.[15] HIF-1 ha dimostrato di essere vitale per la sopravvivenza dei condrociti, consentendo alle cellule di adattarsi a condizioni di basso contenuto di ossigeno all'interno delle placche di crescita delle ossa. L'HIF svolge un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo umano.[16]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ The human side of hypoxia-inducible factor, in British Journal of Haematology, vol. 141, n. 3, May 2008, pp. 325–34, DOI:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x, PMID 18410568.
- ^ Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System, in ChemMedChem, vol. 11, n. 8, April 2016, pp. 773–86, DOI:10.1002/cmdc.201600012, PMID 26997519.
- ^ Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 270, n. 3, January 1995, pp. 1230–7, DOI:10.1074/jbc.270.3.1230, PMID 7836384.
- ^ a b Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 92, n. 12, June 1995, pp. 5510–4, Bibcode:1995PNAS...92.5510W, DOI:10.1073/pnas.92.12.5510, PMID 7539918.
- ^ Hypoxia and hypoxia inducible factors (HIF) as important regulators of tumor physiology, in Cancer Treatment and Research, vol. 117, 2004, pp. 219–48, DOI:10.1007/978-1-4419-8871-3_14, ISBN 978-1-4613-4699-9, PMID 15015563.
- ^ laskerfoundation.org, http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/.
- ^ nobelprize.org, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/.
- ^ Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 271, n. 30, July 1996, pp. 17771–8, DOI:10.1074/jbc.271.30.17771, PMID 8663540.
- ^ PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox, in Trends in Biochemical Sciences, vol. 22, n. 9, September 1997, pp. 331–3, DOI:10.1016/S0968-0004(97)01110-9, PMID 9301332.
- ^ PAS: a multifunctional domain family comes to light, in Current Biology, vol. 7, n. 11, November 1997, pp. R674-7, DOI:10.1016/S0960-9822(06)00352-6, PMID 9382818.
- ^ Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, n. 43, October 2005, pp. 36047–54, DOI:10.1074/jbc.M501755200, PMID 16129688.
- ^ Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature, in Journal of Stem Cells, vol. 10, n. 2, 2015, pp. 97–106, PMID 27125138.
- ^ The magic of the hypoxia-signaling cascade, in Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 65, 7–8, April 2008, pp. 1133–49, DOI:10.1007/s00018-008-7472-0, PMID 18202826.
- ^ Comparison of the Hydroxylase Inhibitor Dimethyloxalylglycine and the Iron Chelator Deferoxamine in Diabetic and Aged Wound Healing, in Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 139, n. 3, March 2017, pp. 695e–706e, DOI:10.1097/PRS.0000000000003072, PMID 28234841.
- ^ Fibroblast-Specific Deletion of Hypoxia Inducible Factor-1 Critically Impairs Murine Cutaneous Neovascularization and Wound Healing, in Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 136, n. 5, November 2015, pp. 1004–13, DOI:10.1097/PRS.0000000000001699, PMID 26505703.
- ^ Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, n. 28, July 2010, pp. 12722–7, Bibcode:2010PNAS..10712722F, DOI:10.1073/pnas.1002339107, PMID 20616028.
