Il 27 aprile 2017, Humphrey fu scelto come 16º assoluto nel Draft NFL 2017 dai Baltimore Ravens.[2] Debuttò come professionista subentrando nella gara del primo turno vinta contro i Cincinnati Bengals.[3] Alla fine della stagione 2019 fu convocato per il suo primo Pro Bowl e inserito nel First-team All-Pro dopo avere messo a segno 65 tackle, 3 intercetti e forzato 2 fumble.[4][5]
Il 1º ottobre 2020 Humphrey firmò un rinnovo quinquennale del valore di 97,5 milioni di dollari con i Ravens, di cui 66 milioni garantiti.[6] La sua stagione si chiuse guidando la NFL in fumble forzati (8), venendo convocato per il suo secondo Pro Bowl (non disputato a causa della pandemia di COVID-19) dopo avere messo a segno 80 placcaggi, 2,5 sack e un intercetto.[7][8]
Nel 2022 Humphrey fu convocato per il suo terzo Pro Bowl dopo 71 placcaggi, 3 sack e 3 intercetti.[9]