Caffeina

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Caffeina
formula di struttura
formula di struttura
modello a calotta
modello a calotta
Nome IUPAC
1,3,7-trimetilpurin-2,6-dione
Nomi alternativi
1,3,7-trimetil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione, 3,7-diidro-1,3,7-trimetil-1H-purin-2,6-dione, 7-metilteobromina, caffedrina, teina, guaranina,
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC8H10N4O2
Massa molecolare (u)194,20 g/mol
Aspettosolido bianco
Numero CAS58-08-2
Numero EINECS200-362-1
PubChem2519
DrugBankDB00201
SMILES
CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,23 (20 °C)
Costante di dissociazione acida (pKa) a 298 K14
Solubilità in acqua2,17
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua-0.07
Temperatura di fusione234 - 236,5 °C
Temperatura di ebollizione178°C
Dati farmacocinetici
Legame proteico10–35%
Emivita3-6 ore
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)LD50 Orale (ratto): 367,7 mg/kg

LD50 Dermica (ratto): > 2.000 mg/kg

Indicazioni di sicurezza
Temperatura di autoignizione600 °C (873 K)
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi HH302
Consigli PP264, P270, P301+P317, P330, P501
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La caffeina è un composto chimico di formula C8H10N4O2che in condizioni normali si presenta come un solido bianco, o aghi bianchi luccicanti spesso fusi insieme, inodore e dal gusto amaro. Viene a volte citata con i suoi sinonimi guaranina e mateina, chimicamente identificabili nella stessa molecola ma con proprietà diverse.[1]

Storia

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La caffeina è utilizzata da millenni con storie che ne fanno risalire il primo utilizzo al 2737 a.C. in Cina sottoforma di tè.[2] Queste storie potrebbero essere solo miti, ma studi recenti evidenziano come il consumo di tè fosse normale durante la dinastia Han (207 a.C. - 9 a.C.). Prima di questa scoperta il dato più recente relativo al consumo di tè lo faceva risalire al 750 a.C.[3][4]

Esistono inoltre leggende che fanno risalire l'introduzione del caffè in Etiopia o nella penisola arabica meridionale nel IX sec. ad opera di un pastore che riconobbe il legame tra le bacche selvatiche di cui si cibavano le sue pecore e l'aumento dei loro livelli di energia. Il pastore decise dunque di provarle lui stesso sperimentando quella che in tempi moderni è conosciuta come uno stimolante del sistema nervoso centrale: la caffeina.[2][5] In realtà il consumo di infusi di caffè in acqua bollente viene fatto risalire al 1000 a.C.[3]

La caffeina non sarà però isolata fino al 1820, ad opera degli scienziati tedeschi Runge e Von Giese,[6][7] e sintetizzata completamente solo nel 1895.[8] Nel XIV sec. si utilizzavano chicchi di caffè tostati e nel XV - XVI sec. il suo utilizzo si è diffuso sempre di più portando alla sua commercializzazione nelle coffee house in Arabia Saudita e Costantinopoli.[3][9] Nel XVII sec. il consumo di caffè in Europa divenne comune estendendosi così anche alle colonie del Nord America.[2][3][5][9][10]

Da allora tè e caffè sono diventate le principali fonti di caffeina, ma alla fine del 1800 iniziarono ad essere commercializzate bibite gassate contenenti caffeina (Dr. Pepper, Coca-Cola e Pepsi-Cola) che divennero molto popolari nella seconda metà del XX sec.[2] Sempre alla fine del XX sec. fecero la loro comparsa sul mercato le cosiddette bevande energetiche tutt'ora molto popolari.[11][12][13]

Ad oggi la caffeina è l'alcaloide psicoattivo più usato al mondo con una stima del consumo a livello mondiale pari a più dell80%[2][14] della popolazione e nei soli Stati Uniti all'89%.[12] Il consumo giornaliero medio varia in base al metodo statistico utilizzato, all'anno di riferimento e alle fonti considerate, tuttavia i dati del periodo 2011-2012 indicano un consumo di circa 142 mg al giorno per adulti e bambini negli Stati Uniti.[13]

Caffè e tè rimangono le principali fonti di caffeina, ma il contributo delle bevande energetiche sta aumentando.[12][13]

La maggior parte delle autorità governative intorno al mondo hanno determinato quali siano i livelli di assunzione giornaliera considerati sicuri senza che si presenti severi effetti collaterali negli adulti, ma ci sono lievi differenze per quanto riguarda i bambini e gli adolescienti:[15]

  • adulti: 400 mg al giorno (EFSA, FDA e Health Canada)
  • bambini e adolescenti: ≤2,5 mg/kg al giorno (Health Canada) e ≤3mg/kg al giorno (EFSA)
  • donne gravide: ≤200 - 300 mg al giorno

Caratteristiche strutturali e fisiche

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Si tratta di una molecola anfifilica che presenta frazioni lipofiliche[16][17] avente massa monoisotopica pari a 194,08037557 g/mol e un'area superficiale accessibile di 58.4Ų. Il numero di atomi pesanti è pari a 14 e presenta tre accettori di legami a idrogeno.[1] L'evaporazione a 20°C è negligibile, tuttavia una concentrazione nociva nell'aria può essere raggiunta velocemente a seguito di dispersione delle particelle.[18]

Abbondanza e disponibilità

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Chimicamente simile alla purina, viene prodotta naturalmente da oltre 60 specie di piante native dell'Africa, dell'Asia orientale e del Sud America, tra cui la pianta del caffè, del te, del cacao, mate e nelle noci di cola.[2][19][20]

Reattività e caratteristiche chimiche

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Può reagire violentemente con forti agenti ossidanti.[21]

Biochimica

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Sintesi biologica

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La caffeina viene prodotta dalle piante attraverso un processo in quattro fasi che utilizza la xantina come precursore e consiste in tre metilazioni e una reazione per la formazione di nucleosidi.[22]

Meccanismo d'azione

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La caffeina è descritta da un modello mono-compartimentale secondo il quale segue una funzione cinetica lineare di primo ordine,[23] anche se alcuni hanno messo in evidenza come a dose più elevate e a sistema saturo la funzione non sia più lineare.[24][23][25][26] In generale si tratta di un antagonista non selettivo del recettore dell'adenosina con un IC50 pari a 44 μmol per l'A1 e 40 μmol per l'A2.[23][27][28][29][30] Il limite per l'antagonismo iniziale tuttavia è di 10 μmol (1,94 mg/L) e potenzialmente al di sotto dei 2 μmol (0,38 mg/L).[29][30]

Il sottotipo A1 è localizzato principalmente nel cervello, nel midollo spinale, occhi, ghiandole surrenali, cuore e parzialmente nei tessuti some il muscolo scheletrico e quello adiposo. Il sottotipo A2A è localizzato principalmente nella milza, nel timo, nei neuroni striatopalliodali gabaergici e parzialemnte nel cuore, nei polmoni e nei vasi sanguigni. Il composto è un antagonista anche del sottotipo A2B localizzato principalmente nell'intestino cieco, nel colon, nella vescica e nella muscolatura liscia dei bronchioli, anche se in misura inferiore rispetto agli altri.[23][31][32][33]

L'IC50 per la fosfodiesterasi è invece pari a 500 - 1000 μmol (97 - 194 mg/L), pertanto risulta chiaro che l'inibizione della fosfodiesterasi diventi importante solo a concentrazioni elevate quasi letali.[23][27][28] Una situazione simile si presenta per l'acetilcolinesterasi (IC50 = 175 μmol).[34]

La caffeina è stata inoltre collegata all'aumento dei livelli di catecolamine probabilmente per il suo antagonismo verso il recettore presinaptico dell'adenosina e possibilmente per il suo antagonismo verso il recettore A1 del midollo surrenale.[27][28][35][36][37][38][39] L'antagonismo verso il recettore A2A è considerato responsabile degli effetti stimolanti e dopaminergici.[40]

Farmacologia e tossicologia

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Farmacocinetica

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Assorbimento

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La caffeina viene rapidamente e completamente assorbita (99%) dall'intestino tenue a seguito di somministrazione orale, prevalentemente sottoforma non ionizzata/lipofilica in grado di penetrare più facilmente la membrana cellulare per via dell'ambiente basico.[25][41][42] La caffeina non subisce l'effetto di primo passaggio e generalmente raggiunge il picco della concentrazione plasmatica entro 30-120 minuti dall'assunzione.[25][43][44]

Distribuzione

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Il composto viene distribuito in tutto il corpo dopo essere stato assorbito dall'intestino tenue, attraversando la membrana cellulare ed entrando nella sostanza fondamentale.[25][27][28] È in grado di penetrare la barriera emato-encefalica.[25][28] Il volume di distribuzione medio è pari a 0,7 L/kg e non si accumula nei tessuti.[25][27]

Metabolismo

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La caffeina viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP1A2) del fegato in 1,7-dimetilxantina (80%),[25] composto a sua volta farmacologicamente attivo con tossicità potenzialmente inferiore alla caffeina.[45] Il CYP1A2 è anche responsabile della successive trasformazione della dimetilxantina in 3,7-dimetilxantine (teobromina) e 1,3-dimetilxantina (teofillina), entrambe farmacologicamente attive. La teobromina rappresenta l'11% e la teofillina il 5% dei metaboliti della caffeina.[25][27][28]

Teobromina e teofillina possono essere ulteriormente sottoposte a metilazione ad opera del CYP1A2, acetilazione da parte della N-acetiltransferasi 2 od ossidazione via xantina ossidasi o CYP3A4 per ottenere i principali metaboliti della caffeina, tra cui:[25][27][28]

In linea generale sono stati identificati 25 metaboliti della caffeina dimostrando la complessità del metabolismo di questo composto negli esseri umani,[27] infatti solo il 5% della caffeina viene escreta senza essere metabolizzata.[25][27][28] Importante da notare il coinvolgimento di altri citocromi (CYP3A4/3A5 e CYP2D6) ad alte concentrazioni.[25]

L'attività del CYP1A2 negli esseri umani varia molto a seconda dell'individuo principalmente sulla base di fattori genetici ma anche di fattori ambientali.[25][43][27][46][47][48][49][50][51] Il caffè aumenta infatti l'attività del CYP1A2 anche se in maniera non consistente.[25]

Eliminazione

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La caffeina e i suoi metaboliti vengono eliminati dal plasma via clearance CYP1A2 mediata[52] ed escreti attraverso le urine (85 - 88%) e le feci (2 - 5%).[25][53][54] La clearance e l'emivita del composto presentano significative variazioni tra gli individui: la clearance media è di circa 1 - 3 mL/kg/min, ma il coefficiente di variazione è di circa il 36%.[24][25][26] A complicare ulteriormente la situazione, la clearance può ridursi sostanzialmente all'aumentare della dose.[23][24][25][26]

Similmente l'emivita della caffeina si aggira mediamente intorno alle 3 - 6 ore, ma in realtà può passare dalle 2,3 alle 9,9 ore in base all'individuo.[25] Le variabili che influenza la clearance sono le stesse che influenzano l'emivita.[25]

Effetto del composto ed usi clinici

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Gli effetti della caffeina dipendono fondamentalmente dalla quantità assunta e variano notevolmente da persona a persona.[55][56] Ad esempio una dose di 250 mg è collegata ad un aumento dell'eccitazione sessuale, dell'attenzione, della concentrazione, dell'euforia, della calma e dell'amabilità.[24] Dosi di 500 mg portano ad un aumento della tensione, nervosismo, ansia, agitazione, irritabilità, nausea, parestesia, tremori, sudorazione, palpitazioni, irrequietezza e possibilmente vertigini. Dosi elevate sub-letali (∼7–10 mg/kg) in adulti sani possono causare anche sintomi come brividi, rossore, nausea, cefalea, palpitazioni e tremori, benché siano comunque molto variabili in base all'individuo.[56][24][57][58][59][53]

Tossicologia

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Benché si pensi che la caffeina sia sicura in quantità moderate (≤ 400 mg al giorno) in adulti in salute[60] non è un composto innocuo e può causare tossicità significativa e a volte anche la morte per infarto del miocardio o aritmia qualora sia consumata in quantità sufficienti.[60][61] In soggetti particolarmente sensibili tali quantità possono essere anche inferiori.[62][63] La caffeina può causare sia tossicità acuta che cronica. Nel secondo caso gli effetti più comuni sono: ipocaliemia, anoressia, nausea, vomito, palpitazioni, epilessia, disaritmia e tutta una serie di sintomi denominata "caffeinismo" indistinguibili dall'ansia cronica e sono generalmente collegati all'assunzione di 1-1.5g al giorno di caffeina.[55][64]

Tossicocinetica

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In generale gli effetti tossici del composto compaiono a concentrazioni superiori a 15 mg/L, con una concentrazione di 50 mg/L considerata tossica e ≥80 mg/L letale.[24][57][65][66] Sono però stati documentati casi di pazienti in cui le concentrazioni considerate tossica e letale risultano inferiori.[61][62][63][66] Ad esempio individui affetti da malattie cardiovascolari preesistenti hanno dimostrato di essere suscettibili ad una dose letale inferiore a 50 mg/L.[66]

Alcuni degli effetti collaterali più comuni (es. ipertensione-ipotensione e tachicardia-bradicardia) possono essere collegati a risposte fisiologiche divergenti a diversi livelli di esposizione.[67]

L'ipertensione può essere causata da un aumento di livelli di catecolamine via antagonista del recettore A1 per l'adenosina e verosimilmente il blocco del recettore A1 dell'adenosina nella midollare del surrene, ovvero all'inibizione degli effetti vasodilatatori dell'adesonia via antagonista del recettore A2 dell'adenosina che si può presentare in casi dove i livelli di caffeina nel siero sono nell'intervallo terapeutico.[64][68][35][69][70][36][37][71]

Al contrario l'ipotensione può presentarsi a causa dell'inibizione della fosfodiesterasi nei casi di overdose/avvelenamento dove vengono raggiunte concentrazioni tossiche molto più elevate.[64][72][73]

Similmente la bradicardia può essere una conseguenza dell'aumento della pressione sanguigna nell'intervallo terapeutico.

La tachicardia viene riportata uniformemente nei casi d'intossicazione e in presenza di dosi elevate di caffeina (>10 mg/kg). Ciò è probabilmente dovuto all'agonista adrenergico β1 attraverso l'aumento delle catecolamine che risulta nell'aumento dei livelli di adenosina monofosfato ciclica (cAMP) attraverso l'attivazione dell'adenilil ciclasi e si pensa sia ulteriormente amplificata dall'inibizione dell'enzima fosfodiesterasi responsabile per la degradazione del cAMP.[57][64][72][73][74][75][76] Tuttavia l'adenosina esibisce un effetto anti-adrenergico inibendo l'attività dell'adenilil ciclasi riducendo l'accumulo intracellulare di cAMP e inibendo la successiva trasmissione del segnale.[77]

I casi di aritmia, la fibrillazione ventricolare viene determinata come causa di morte[65], mentre i principali meccanismi collegati includono l'aumento delle catecolamine, l'inibizione della fosfodiesterasi, l'aumento dei livelli intracellulari di calcio e l'antagonismo con i recettori adenosinici antiaritmici.[73]

Nei casi di infarto miocardico la causa proposta è il vasospasmo delle arterie coronariche dovuto all'antagonismo all'adenosina e al rilascio di catecolamine che aumenta la contrazione della muscolatura liscia causando vasocostrizione.[74][78]

Controindicazioni ed effetti collaterali

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Lo stesso argomento in dettaglio: Dipendenza da caffeina.

Sintomi clinici dell'intossicazione da caffeina includono:[57][65][66][79][80][81][82][83]

Sono stati riportati anche casi di insufficienza renale e danno epatico dovuto a rabdomiolisi.[84][85]

Uno dei pochi casi documentati di avvelenamento da caffeina è quello di una donna di 37 anni che ha provato a uccidersi ingerendo 27 g di caffeina (l'equivalente di circa 350 tazze di caffè espresso), andando incontro a ipotensione, convulsioni, aritmie e a diversi episodi di arresto cardiaco.[86] Un ragazzo inglese è morto dopo essersi avvelenato con 50 grammi di polvere di caffeina comprata su Internet.[87]

Trattamento

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L'intossicazione da caffeina viene trattata mediante terapie di supporto anche se alcune tecniche per la decontaminazione (es. carbone attivo) e l'aumento della escrezione (es. intralipid) si sono rivelate efficaci.[80][64] L'approccio terapeutico dipende fondamentalmente dai sintomi, le condizioni fisiche e le circostanze in cui al sostanza è stata assorbita, Ad esempio una leggera overdose di 1g con effetti collaterali leggeri può essere semplicemente monitorata e magari possono essere somministrare benzodiazepine, mentre in caso di overdose massiccia possono essere richiesti interventi massivi.[64][88] L'emodialisi si è dimostrata efficace per ridurre i livelli della caffeina nel plasma diminuendo la morbidità nei casi di intossicazione.[64][72][73][89][90]

Interazioni

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Se viene assunta insieme al cibo e/o alcune bevande il suo assorbimento può risultare rallentato a causa del ritardo nello svuotamento gastrico.[64][25][44] L'assunzione di alcol, nicotina e droghe insieme a età, sesso e variabili genetiche non sembrano influire sull'assorbimento del composto.[25]

Applicazioni

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La caffeina viene normalmente aggiunta a una serie di alimenti come pasticceria cotta al forno, gelati, dolci e bevande a base di cola. È presente nelle cosiddette bevande energetiche insieme ad altri ingredienti come la taurina e il glucuronolattone. È presente in associazione alla sinefrina in alcuni integratori alimentari venduti come prodotti dimagranti e miglioratori delle prestazioni sportive. Anche alcuni farmaci e cosmetici contengono caffeina.[91]

Impatto ambientale

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Non sono stati effettuati studi adeguati sugli impatti ambientali del composto.[18]

Note

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  1. ^ a b (EN) PubChem, Caffeine, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 12 giugno 2024.
  2. ^ a b c d e f Melanie A. Heckman, Jorge Weil e Elvira Gonzalez De Mejia, Caffeine (1, 3, 7‐trimethylxanthine) in Foods: A Comprehensive Review on Consumption, Functionality, Safety, and Regulatory Matters, in Journal of Food Science, vol. 75, n. 3, 2010-04, DOI:10.1111/j.1750-3841.2010.01561.x. URL consultato il 12 giugno 2024.
  3. ^ a b c d Bertil B. Fredholm, Notes on the History of Caffeine Use, Springer Berlin Heidelberg, 19 agosto 2010, pp. 1–9, ISBN 978-3-642-13442-5. URL consultato il 12 giugno 2024.
  4. ^ Houyuan Lu, Jianping Zhang e Yimin Yang, Earliest tea as evidence for one branch of the Silk Road across the Tibetan Plateau, in Scientific Reports, vol. 6, n. 1, 7 gennaio 2016, DOI:10.1038/srep18955. URL consultato il 12 giugno 2024.
  5. ^ a b Emma Gracia-Lor, Nikolaos I. Rousis e Ettore Zuccato, Estimation of caffeine intake from analysis of caffeine metabolites in wastewater, in Science of The Total Environment, vol. 609, 2017-12, pp. 1582–1588, DOI:10.1016/j.scitotenv.2017.07.258. URL consultato il 12 giugno 2024.
  6. ^ Edward Kremers e Colaborers, Phytochemical terminology*1*Section on Historical Pharmacy, A. Ph. A., Miami meeting, 1931.1An account of the development of phytochemical terminology would, no doubt, afford interesting reading. Those who are interested in this subject may read to advantage Runge’s attempt, made in 1820, and based on the dualistic chemistry of oxygen of that period. (Neueste Phytochemische Entdeckungen zur Begruendung einer wissenschaftlichen Phytochemie: Critische Bemerkungen zieber die jetzt herschende Namenmacherey in der Phytochemie, Chap. 4.) It reveals in striking manner the danger of forcing the growth of a language, even if the underlying principles are thought to be highly scientific. Should the present study develop far enough, the writer may, at some future date, attempt an account of this sort., in The Journal of the American Pharmaceutical Association (1912), vol. 21, n. 3, 1932-03, pp. 252–257, DOI:10.1002/jps.3080210314. URL consultato il 12 giugno 2024.
  7. ^ Von G.F., Vermischte Notizen. 1. Kaffeestoff Und Salzgehalt Des Quassia Extrakts, in Ann. Chem., vol. 4, 1820, p. 240.
  8. ^ Siegfried R. Waldvogel, Caffeine—A Drug with a Surprise, in Angewandte Chemie International Edition, vol. 42, n. 6, 6 febbraio 2003, pp. 604–605, DOI:10.1002/anie.200390173. URL consultato il 12 giugno 2024.
  9. ^ a b Simone Cappelletti, Piacentino Daria e Gabriele Sani, Caffeine: Cognitive and Physical Performance Enhancer or Psychoactive Drug?, in Current Neuropharmacology, vol. 13, n. 1, 13 aprile 2015, pp. 71–88, DOI:10.2174/1570159x13666141210215655. URL consultato il 12 giugno 2024.
  10. ^ W. Elmer Ekblaw e William H. Ukers, All about Coffee, in Economic Geography, vol. 1, n. 1, 1925-03, pp. 124, DOI:10.2307/140101. URL consultato il 12 giugno 2024.
  11. ^ Energy Drinks, in Food and Drink in American History, 2013, pp. 297–298, DOI:10.5040/9798216184751.0237. URL consultato il 12 giugno 2024.
  12. ^ a b c Joris C. Verster e Juergen Koenig, Caffeine intake and its sources: A review of national representative studies, in Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 58, n. 8, 12 giugno 2017, pp. 1250–1259, DOI:10.1080/10408398.2016.1247252. URL consultato il 12 giugno 2024.
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